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La serie gira alrededor del Dr. Gregory House, un misántropo genio de la medicina, ególatra y de marcada personalidad que dirige el departamento de diagnóstico médico del ficticio Hospital Universitario Princeton-Plainsboro de Nueva Jersey. Su departamento de diagnóstico los conforman, aparte de él mismo, los doctores Eric Foreman, Lawrence Kutner, Remy Hadley y Chris Taub. Adicionalmente se agrega uno de sus pocos amigos, el jefe de Oncología del hospital James Wilson.